Normaler Histaminstoffwechsel bei Gesunden

Chemische Eigenschaften von Histamin

Histamin (zusammengesetzt aus dem griechischen "histos" = Gewebe und "amin" = stickstoffhaltige Verbindung) ist ein Naturstoff, der im tierischen Organismus wichtige regulatorische und mediatorische Funktionen erfüllt und auch in Bakterien und im Pflanzenreich weit verbreitet ist. Biochemisch gehört Histamin zur Gruppe der biogenen Amine. In reiner Form handelt es sich um einen weissen Feststoff mit einer molaren Masse von 111.15 g/mol. Histamin ist gut löslich in Wasser und Ethanol, jedoch unlöslich in Diethylether, was auf eine schlechte Fettlöslichkeit schliessen lässt.

Summenformel: C₅H₉N₃

Strukturformel:

Synonyme: 2-(4-Imidazolyl)-ethylamin

Englisch: histamine

CAS-Nummer: 51-45-6

Biosynthese von Histamin

Histamin wird aus der Aminosäure Histidin gebildet durch Abspaltung von CO₂ (=Decarboxylierung). Das dazu befähigte Enzym heisst dem entsprechend Histidin-Decarboxylase (HDC).

Die Fähigkeit zur Bildung von Histamin (Histaminbiosynthese) ist im Tierreich, im Pflanzenreich und bei Mikroorganismen (Bakterien, Hefen) weit verbreitet.

Vorkommen von Histamin

Endogenes (=körpereigenes) Histamin

Histamin wird als körpereigener Stoff in spezialisierten Blut- und Gewebezellen gebildet und gespeichert. Die Speicherung erfolgt an Heparin gebunden in sogenannten Vesikeln. Vesikel sind kleine, durch eine Membran abgegrenzte Bläschen im Innern der Zellen. In diesen Bläschen eingeschlossen und immobilisiert kann Histamin keinen Schaden anrichten, steht aber bei Bedarf zur sofortigen Freisetzung bereit. Histamin wird insbesondere in folgenden Zelltypen gebildet und gespeichert:

• Mastzellen [Molderings 2014]
• Basophile Granulozyten [Jarisch 2004, Maintz and Novak 2007]
• Enterochromaffine Zellen [Maintz and Novak 2007]
• Enterochromaffin-ähnliche Zellen [Maintz and Novak 2007]
• Histaminerge Neuronen und andere Nervenzellen, z.B. cerebrovasculäre Endothelzellen [Hough 1999, Maintz and Novak 2007]
• Thrombozyten (Blutplättchen, engl. platelets) [Mannaioni et al. 1993, Masini et al. 1994, Maintz and Novak 2007]
• Neutrophile Granulozyten (weisse Blutkörperchen, engl. neutrophil granulocyte) speichern nicht, sondern produzieren verstärkt Histamin bei Kontakt mit bestimmten Bakterienarten [Xu et al. 2012, Potera 2012]

Exogenes (=von aussen kommendes) Histamin

Histamin ist ein in den meisten Nahrungsmitteln in unterschiedlichen Konzentrationen vorkommender Bestandteil. Es entsteht als Verderbnisprodukt speziell in fermentierten, gereiften oder lange gelagerten Produkten. Eine weitere, aber weniger wichtige Quelle exogenen Histamins ist die Darmflora. Unter den im Darm lebenden Mikroorganismen befinden sich auch viele Arten, die Histamin bilden können.

Dieses über die Nahrung aufgenommene oder im Darm entstandene Histamin darf nicht in den Körper gelangen, da sonst durch einen zu hohen Histaminspiegel (Vergiftung mit Histamin) die körpereigenen Funktionen von Histamin gestört werden, was zu zahlreichen histaminvermittelten Symptomen führen würde. Beim gesunden Menschen gibt es deshalb zwei wirksame enzymatische Barrieren (siehe "Abbau von Histamin").

Histamin im Tier- und Pflanzenreich

Als kleiner Exkurs sei noch darauf hingewiesen, dass Histamin in einigen Pflanzen und Tieren auch als Abwehrsubstanz produziert und gespeichert wird. Beispielsweise speichert die Grosse Brennnessel in ihren Brennhaaren neben anderen Substanzen Histamin, das bei Berührung abgegeben wird. Die Heuschrecke Poekilocerus bufonius (Pyrgomorphidae) gibt bei Gefahr ein Sekret ab, das neben Cardenoliden ca. 1 % Histamin enthält. Histamin ist auch im Hautdrüsensekret der Südfrösche enthalten. Darüber hinaus können tierische und pflanzliche Abwehrstoffe wie beispielsweise das Mastzelldegranulierende Peptid (MCD-Peptid) des Bienengifts Histamin aus den Mastzellen höherer Tiere freisetzen und somit eine Entzündungsreaktion auslösen.

Funktionen von Histamin

Histamin erfüllt im menschlichen Körper zahlreiche Funktionen als Gewebshormon, Neurotransmitter und Botenstoff (biochemische Signalübertragung), die erst unvollständig erforscht sind. Auf molekularer Ebene vermittelt Histamin seine Funktionen über eine Aktivierung der Histamin-Rezeptoren, von denen man bisher vier verschiedene Sorten entdeckt hat: H1, H2, H3 und H4. Sie gehören zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Histamin entfaltet demnach seine Wirkung, indem es nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip an seine Zielrezeptoren andockt und damit intrazelluläre Signalkaskaden (Signalübertragungsketten) moduliert.

Schematische Zeichnung: Der Histamin-H1-Rezeptor (blau-grüne Spiralstruktur) ist an G-Protein gebunden in die Zellmembran (=äussere Begrenzung der Zelle) eingebaut. Wird der Histaminrezeptor von einem Histamin-Molekül ausserhalb der Zelle aktiviert, löst er im Innern der Zelle ein biochemisches Signal aus. Bildquelle: SIGHI 2012.

Eine Aktivierung von H1-Rezeptoren ist hauptverantwortlich für die beobachteten allergieartigen Wirkungen des Histamins. Dazu zählen Juckreiz und Schmerz, Kontraktion der glatten Muskulatur in Bronchien und grossen Blutgefässen (Durchmesser von mehr als 80 µm) sowie Erweiterung kleinerer Blutgefässe verbunden mit Nesselsucht und Hautrötung. Im Zentralnervensystem ist Histamin über eine Aktivierung von H1-Rezeptoren an der Auslösung des Erbrechens sowie der Regulation des Schlaf-Wach-Rhythmus beteiligt. H1-Rezeptoren sind auch an der Regulation der Ausschüttung von Hormonen, wie z. B. Adrenalin, beteiligt. Histamin ist Mediatorsubstanz bei Entzündungen und Verbrennungen und induziert zudem die vermehrte Freisetzung weiterer Entzündungsmediatoren. Ebenso scheint es an der Regulation der Körpertemperatur, der zentralen Kontrolle des Blutdrucks und der Schmerzempfindung beteiligt zu sein. [Wikipedia: Histamin]

H2-Rezeptoren sind an der Regulation der Magensäureproduktion und der Transportbewegungen des Darms (Motilität, Peristaltik) beteiligt. Die Steigerung der Magensäureproduktion kann dabei als ein Bestandteil einer Histamin-vermittelten Abwehrreaktion interpretiert werden. Ein beschleunigter Weitertransport des Darminhaltes führt zu Durchfall und kann ebenfalls als Abwehreaktion gesehen werden. Eine Stimulation von H2-Rezeptoren führt darüber hinaus zu einer Beschleunigung des Herzschlags, zu einer Steigerung der Schlagkraft des Herzens und zu einer Erweiterung kleiner Blutgefässe.

Im menschlichen Körper ist der H3-Rezeptor insbesondere präsynaptisch auf Nervenzellen des Zentralnervensystems und des peripheren Nervensystems zu finden [Petri and Schlicker 2015]. Als Autorezeptoren sind sie an einer Drosselung der weiteren Histamin-Ausschüttung durch negative Rückkopplung beteiligt. Über präsynaptische Rezeptoren (insbesondere H3-Rezeptoren) besitzt Histamin durch Hemmung der Neurotransmitterfreisetzung im Zentralnervensystem und im peripheren Nervensystem einen regulatorischen Einfluss auf noradrenerge, serotoninerge, cholinerge, dopaminerge und glutaminerge Neuronen, d.h. es hemmt als Heterorezeptor die Freisetzung der Neurotransmitter Acetylcholin, Noradrenalin und Serotonin. Histamin beeinflusst somit indirekt die Effekte dieser Neurotransmitter. Über diese Mechanismen sind H3-Rezeptoren an der zentralen Regulation des Hunger- und Durstgefühls, des Tag-Nacht-Rhythmus [Rozov et al. 2014], der Körpertemperatur und des Blutdrucks beteiligt. Darüber hinaus soll dieser Rezeptor direkt oder indirekt bei der Pathophysiologie neurologischer Schmerzen, der Schizophrenie, der Parkinson-Krankheit und dem ADHS eine Rolle spielen.

H4-Rezeptoren sind an der zielgerichteten Wanderung von Immunzellen, wie eosinophile Granulozyten, T-Lymphozyten und Monozyten, hin zu Quellen von Histamin beteiligt (Chemotaxis). Daher wird eine wichtige Rolle dieses Rezeptors bei der Rekrutierung von Leukozyten während einer Immunreaktion, insbesondere bei allergischen Reaktionen, angenommen.

Protein-Monoaminylierung steuert zellbiologische Prozesse
Anders als lange angenommen wirken wasserlösliche Hormone wie Serotonin, Histamin und Catecholamine nicht ausschliesslich über Rezeptoren auf der Zelloberfläche, sondern auch durch Monoaminylierung innerhalb von Zellen. Ähnlich wie die Protein-Phosphorylierung hat die Protein-Monoaminylierung (Histaminylierung, Serotonylierung etc.) tiefgreifende Auswirkungen auf vielfältige zellbiologische Prozesse, die noch genauer Aufklärung bedürfen [Vowinckel 2012, Walther, Stahlberg und Vowinckel 2011, Walther 2007, Scinexx 2009]. Mit Antihistaminika - welche ohnehin meist nur für einen einzigen Rezeptortypen spezifisch sind - lassen sich derartige zellbiologische Veränderungen nicht verhindern.

Histamin und andere wasserlösliche Monoamine können die Zellmembran nicht durch Diffusion überwinden. Einen beträchtlichen Teil ihrer Wirkung entfalten sie bekanntlich über zahlreiche, membranständige Monoamin-Rezeptoren (Histaminrezeptoren). Spezifische Monoamin-Transporter reichern Histamin und andere Hormone allerdings auch im Cytoplasma an, wo die Monoamine durch Transglutaminase (TGase)-vermittelte Protein-Monoaminylierung Signalproteine konstitutiv aktivieren. Dadurch kommt es zu länger anhaltenden Hormonwirkungen, wie es von Thrombozyten und Blutgefäss-Muskelzellen bekannt ist. [Walther 2007]

Abbau von Histamin

Histamin kann im menschlichen Stoffwechsel über vier Wege abgebaut (metabolisiert) werden, wobei die beiden erstgenannten die Hauptabbauwege darstellen:

1. Oxidative Deaminierung durch die Diaminoxidase (DAO) und in geringerem Masse auch durch die Monoaminoxidase B (MAO-B).
   Reaktionsgleichung: Histamin + H₂O + O₂ => (Imidazol-4-yl)acetaldehyd + NH₃ + H₂O₂
2. Ringmethylierung durch die Histamin-N-Methyltransferase (HNMT).
   Als Cosubstrat wird ein Methylgruppendonor benötigt. Meist ist dies S-Adenosyl-L-Methionin (SAMe) [Girard et al. 1994].
   Das dabei entstehende Abbauprodukt ist N-Methylhistamin.
3. Acetylierung zum Acetylhistamin.
   (Dieser Abbaupfad ist hauptsächlich beim mikrobiellen Abbau von Bedeutung)
4. Hydroxylierung zur Hydantoinpropionsäure.
   (Vitamin C könnte ein Co-Faktor von Hydroxylierungsreaktionen sein, die Histamin in die Hydantoinpropionsäure überführen – analog dem Histidinabbau in Hydantoinpropionat. Vermutlich ist dieser Abbauweg mengenmässig von untergeordneter Bedeutung.)

Die beiden Hauptabbauwege von Histamin [Bildquelle: Wikipedia].

Alle vier bekannten bzw. postulierten Abbauwege von Histamin [Bielenberg 2005].

Etwa 70 % des Histamins wird von der HNMT abgebaut. Der Abbau des übrigen Histamins erfolgt über die DAO. Dieser Anteil variiert aber je nach Organ und Gewebe sehr stark. Je nach Gewebetyp hat mal das eine, mal das andere Enzym die dominierende Rolle im Histaminabbau. [Baenziger et al. 1994]

Die DAO wird als sekretorisches Protein von den Zellen ausgeschieden und ist für den Abbau von Histamin ausserhalb der Zellen (extrazellulär) verantwortlich, wohingegen HNMT als zytosolisches Protein Histamin nur im Innern von Zellen (intrazellulär), beispielsweise in der Leber und im Gehirn, abbaut.

Abbauweg via Diaminoxidase (DAO, ABP1)

Abbildung: Oberflächenmodell der Diaminoxidase (DAO) mit den zwei aktiven Zentren (=Nischen im 'Proteinknäuel', in denen Histamin enzymatisch deaktiviert werden kann). Bereiche mit negativer Oberflächenladung sind rot dargestellt, Bereiche mit positiver Ladung blau. Quelle: Reprinted (adapted) with permission from [McGrath et al. 2009]. Copyright (2009) American Chemical Society.

Diaminoxidase (DAO) wird nur in bestimmten Organen gebildet. Am meisten DAO findet man in den Darmschleimhautzellen des Dünndarms und des ersten Teils des Dickdarms (Colon ascendens), aber auch in der Plazenta (besonders während der Schwangerschaft), in der Niere und im Thymus [Maintz and Novak 2007]. Von der Darmschleimhaut wird die DAO ins Darmlumen ausgeschieden. Dort, ausserhalb der Zellen, baut sie das Histamin im Nahrungsbrei weitgehend ab, bevor es vom Körper aufgenommen wird. Auf diese Weise bildet die DAO eine erste Barriere gegen das Eindringen von Histamin in den Körper.

Histamin aus der Nahrung, das trotzdem über die Darmschleimhaut in den Körper aufgenommen wird, gelangt in die Blutbahn und wird dort der Leber zugeführt. In der Leber, die allgemein das Entgiftungsorgan des Körpers ist, erfolgt dann der Abbau mittels HNMT.

Abbauweg via Histamin-N-Methyltransferase (HNMT)

Am meisten HNMT wird gebildet im Zentralnervensystem (Hirn) und im Jejunum (=Mittelteil des Dünndarms, zwischen Duodenum und Ileum), aber auch in Lunge, Bronchien, Milz und Magen sowie in Leber und Niere [Kitanaka et al. 2001]. Hauptsächlich in den Bronchien, der Niere und dem Zentralnervensystem ist die Histamin-N-Methyltransferase (HNMT) der Hauptabbauweg zur Deaktivierung von Histamin. Die HNMT ist in gelöster Form im Inneren der Zellen (Zytosol) lokalisiert. Das Histamin zirkuliert jedoch hauptsächlich ausserhalb der Zellen in den Zellzwischenräumen, denn über diesen Botenstoff wollen die Zellen mehr mit anderen Körperzellen kommunizieren als mit sich selber: Das körpereigene Histamin wird aus den Vesikeln nach aussen in die Zellzwischenräume ausgeschüttet und gelangt in diesen Zwischenräumen zu weiter entfernten Zellen. Auch von den Nervenzellen wird Histamin nach aussen in den synaptischen Spalt ausgeschüttet, um ein chemisches Signal an die benachbarte Nervenzelle weiter zu leiten. Ebenso gelangt exogenes Histamin, das aus der Nahrung via Blutversorgung ins Körpergewebe eindringt, über die Zellzwischenräume von aussen an die Zellen heran. Histamin kann jedoch nicht von selbst durch die Zellmembran hindurch ins Zellinnere gelangen. Wie kann nun das ausserhalb der Zellen liegende Histamin von der im Innern der Zelle lokalisierten HNMT abgebaut werden?
Gemäss der Plasmamembran-Hypothese könnte die HNMT auch in die Zellmembran eingebaut sein und und mit einem aus der Zelle herausragenden Teil Histamin ausserhalb der Zelle inaktivieren [Barnes and Hough 2002]. Experimente zeigten, dass die normalerweise in der Zelle in gelöster Form vorliegende HNMT tatsächlich bei Stimulation bestimmter Rezeptoren in die Membran integriert wird, jedoch gibt es widersprüchliche Resultate, ob membrangebundene HNMT am Histaminabbau beteiligt ist oder im Gegenteil sogar an Aktivität einbüsst [Barnes and Hough 2002, Ogasawara et al. 2006].
Gemäss der Transporter-Hypothese gibt es Transportmechanismen, welche das Histamin aktiv in die Zelle hinein transportieren. Die organischen Kationentransporter OCT2 und OCT3 können tatsächlich als Histamintransporter agieren, wie Experimente mit Mäusen zeigten [Ogasawara et al. 2006]. Neuere Untersuchungen bestätigen die Transporter-Hypothese und zeigen, dass bestimmte Monoamintransporter (organic cation transporter 3 (OCT3) und plasma membrane monoamine transporter (PMAT)) beim Histaminabbau via HNMT eine entscheidende Rolle als Zubringer spielen; dies sicher im Zentralnervensystem [Duan and Wang 2010; Dahlin et al. 2007; Yoshikawa et al. 2013] in der Niere [Xia et al. 2006] und in Endothelzellen (=Innenwand von Lymph- und Blutgefässen) [Ferk et al. 2012], aber wahrscheinlich auch in vielen anderen Geweben. Auch für die Regulation des von Basophilen freigesetzten Histamins sind sie wichtig [Daws 2008]. Im Zentralnervensystem pumpen diese Transporter auch andere Neurotransmitter wie z.B. Serotonin ins Innere der Zellen. Werden diese Transportmechanismen genetisch bedingt oder durch äussere Einflüsse gestört, könnte dies auch eine mögliche Ursache für Depressionen oder andere psychische Erkrankungen sein [Lin et al. 2011].

Abbauweg via Monoaminoxidase (MAO)

Die Monoaminoxidase (MAO) befindet sich im Innern der Zellen, eingebunden in die äussere Membran der Mitochondrien. Sie existiert in zwei Formen: MAO-A und MAO-B. Die beiden Moleküle sind 527 und 520 Aminosäuren gross und stimmen in ihrer Aminosäurensequenz nur zu 70% überein. Die MAO-Gene liegen nahe beieinander auf dem X-Chromosom. Beide Formen bauen Amine ab (durch Deaminierung), aber sie haben ein unterschiedliches Substratspektrum, d.h. nicht beide Formen bauen dieselben Amine gleich gut ab. MAO-A baut bevorzugt Serotonin ab, MAO-B baut bevorzugt ß-Phenylethylamin ab. [Geha et al. 2001]. Welche Aminoxidase welche Amine bevorzugt abbaut, ist jedoch nicht fix, sondern hängt von den Konzentrationen der Amine ab. Bei niedrigen Histaminkonzentrationen wird Histamin nur von der DAO abgebaut, bei hohen Konzentrationen auch (in geringerem Masse) von der MAO-A, jedoch fast gar nicht von der MAO-B. [Ochiai et al. 2006] Im Normalfall spielt folglich die MAO beim Histaminabbau eine unbedeutende Rolle. Bei hohen Histaminkonzentrationen könnte hingegen die MAO-A auch am Histaminabbau beteiligt sein. Erniedrigte MAO-B-Spiegel konnten ebenfalls mit hohen Histaminspiegeln in Verbindung gebracht werden [Kiehl and Ionescu 1989]. Eine funktionsverminderte MAO-B könnte indirekt den Histaminspiegel ansteigen lassen, indem die DAO dann mehr andere biogene Amine abbauen muss. Dadurch bleibt weniger Kapazität für den Histaminabbau übrig.

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Quellenangaben

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